近期，来自广西大学动物科技学院的李一星教授与广西壮族自治区人民医院的周磊教授团队在Imeta杂志上发表了一篇研究论文，题为“HLF和PPARα轴通过肠道微生物群衍生的细胞外囊泡调节代谢相关性脂肪肝疾病”（IF=332）。

研究背景

代谢相关性脂肪肝（MAFLD）是全球最常见的慢性肝病，影响约25%的普通人群和超过50%的代谢异常患者。肠道是脂质吸收的重要场所，对于维持脂质代谢的动态平衡至关重要。肝脏与肠道之间存在密切联系，约70%的肝脏血液供应源自肠道，通过门静脉将肠道代谢物、内毒素及炎症介质输送至肝脏。肝脏所分泌的胆汁酸及抗体调节肠道屏障功能及菌群平衡，肠道菌群失调和屏障损伤可导致内毒素血症，从而激活肝脏炎症及脂质沉积，促进MAFLD的进展。肠道菌群释放的细胞外囊泡（fEVs）携带多种生物活性分子，能通过门静脉进入肝脏，调控宿主的代谢与免疫。肝白血病因子（HLF）是一种转录因子，在心血管疾病、癫痫和肝癌的发展中起着关键作用。本研究旨在通过单细胞转录组学、基因敲除小鼠模型及脂质组学分析，深入探索HLF及相关机制在MAFLD中的作用，为MAFLD的精准医疗开辟新的治疗靶点。

研究成果及意义

研究中，作者对25-28岁的自发性MAFLD食蟹猴与健康对照组进行了比较，使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和转录组测序（RNA-seq）。结果显示，在MAFLD组中，吸收细胞、内分泌细胞和杯状细胞的比例显著增加，而干细胞、转运扩增细胞和簇状细胞的比例则减少，表明肠上皮细胞在营养物质的吸收中起到关键作用。进一步分析发现，差异表达基因与非酒精性脂肪肝、脂肪酸代谢、以及过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路密切相关。

研究表明，HLF在肠道脂质吸收中发挥重要作用。随后，作者构建了高脂饮食诱导的MAFLD小鼠模型，并通过敲除HLF探讨其在肠道脂质代谢中的作用。结果发现，敲除HLF的小鼠能通过增加能量代谢减轻高脂饮食引起的代谢异常，同时抑制肠道铁细胞凋亡，表明肠特异性HLF的缺失可以改善MAFLD。进一步的研究表明，HLF的缺乏提高了肠道紧密连接蛋白的表达，从而增强肠道屏障，抑制了外源脂质的消化和吸收。

为了深入了解HLF的作用机制，研究还对喂食高脂饮食的小鼠进行了RNA测序，发现PPAR信号通路显著富集。研究团队随后使用PPARα抑制剂GW6471，证实了PPARα在HLF调控MAFLD中的重要性。通过对肠道微生物群进行16SrDNA测序，结果显示HLF能通过抑制PPARα信号通路、降低氧化应激并改善肠道微生物群的稳定性，从而缓解MAFLD。

综上所述，研究表明，肠道中的HLF通过结合并激活PPARα的转录，增强了肠道的脂质吸收，进而导致肝脏脂质堆积。HLF/PPARα轴通过改变肠道微生物组成，并影响fEVs的脂质特征，从而调控肝脏代谢。此外，fEVs中的TCDCA显然在调节肝脏脂质代谢中起到了关键作用，能够减少肝脏脂质积累并改善MAFLD。这一发现不仅揭示了肠道微生物群与MAFLD之间的复杂关系，还提出了fEVs作为潜在治疗靶点的可能性，为开发新型MAFLD治疗策略提供了理论支持。

在本研究中使用的去外泌体胎牛血清（商品号：UR50202）培育了HepG2及Caco-2细胞，并通过超速离心提取了肠道菌群释放的细胞外囊泡（fEVs），确保了HepG2和Caco-2细胞仅暴露于fEVs，避免了血清中其他成分的干扰，提高了对fEVs在细胞功能影响的评估准确性。所有实验数据均符合检测要求，满足了客户的后续实验需求。

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